1661年，鄭成功率領軍隊約25,000人先抵澎湖，然後進入臺灣，迅速攻佔各地，展開對荷蘭人之熱蘭遮城的進攻，終於在翌年攻下熱蘭遮城，擊敗了在臺灣的荷蘭東印度公司政權，佔領了南台灣建立台灣史上第一個漢人政權。
鄭成功佔領後，改臺灣為東都明京。1662年，在得知永曆帝死於昆明後，鄭經改東都為「東寧」。此後，鄭成功祖孫三世始終皆以「大明延平王」的郡王爵位統治東寧國，並沿用明朝最後一位皇帝的永曆年號，禮遇眾多明朝宗室。佔領臺灣之初，鄭成功設立京畿承天府，並以新港溪（今鹽水溪）為界，北路為天興縣（縣治在今臺南市佳里區，鄭經繼位後改為天興州）、南路為萬年縣（縣治在今臺南市仁德區，鄭經繼位後改為萬年州）。鄭成功由於島內糧食不足，鄭氏軍隊各營各鎮部隊，分批在嘉南平原、屏東平原上屯田開墾，故該地區留下帶有「營」、「鎮」、「勁」、「協」等稱號的地名（例如左營、前鎮、柳營等），延用至今。

1662年，三十九歲的鄭成功病逝之後，在參軍陳永華的輔佐下，鄭經經營與英國、日本及東南亞的貿易，並取得武器彈藥的補給。主要的出口品是蔗糖。英國東印度公司也一度在臺設立商館，但經營並不理想。此外，鄭氏政權也有計劃的在臺灣植入漢文化，鄭經在陳永華的建議下，於1665年在臺南建先師聖廟，設國子監，是為漢文化的「全臺首學」。沈光文則成立了臺灣最早的詩社「東吟社」。

鄭經曾經和大清帝國五度談判，但鄭經堅持比照李氏朝鮮事例辦理、世守臺灣、不剃髮易服、稱臣朝貢等條件。大清不允，談判無結果。1674年耿精忠、尚可喜、吳三桂等發動三藩之亂。鄭經率兵響應，渡海攻打大清治下的福建與廣東，奪下泉、漳、汀、潮、惠數州府。1680年，鄭經海戰失利，棄守閩粵，撤兵回臺。翌年，鄭經去世，鄭氏政權兵變，要員馮錫範弒監國世子鄭克臧，立其弟鄭克塽，國正日劣，人心渙散。1683年，由明鄭投奔大清的施琅率軍攻臺，海戰失利，鄭克塽向大清投降，結束鄭氏三代在臺23年的統治。